มหาวิทยาลัยมหิดล เป็นมหาวิทยาลัยที่ทำหน้าที่ครบวงจรด้านสาธารณสุข ทั้งด้านการให้บริการด้านการเรียน การสอน และการวิจัย โดยมีโรงพยาบาลอยู่ในสังกัดอยู่ ๓ แห่ง คือ โรงพยาบาลศิริราช โรงพยาบาลรามาธิบดี และโรงพยาบาลเวชศาสตร์เขตร้อน มีการให้บริการโรงพยาบาลทางด้านทันตกรรม ในคณะทันตแพทยศาสตร์ด้วย โดยในขณะนี้โรงพยาบาลทั้ง ๓ แห่ง รวมถึงคณะทันตแพทยศาสตร์นั้นได้ให้บริการเต็มศักยภาพแล้วและยังมีความจำเป็นในการขยายงานเพื่อความเป็นเลิศในอีกหลายๆ ด้าน
ด้วยเหตุนี้ในปี ๒๕๓๔ โดยท่านอธิการบดีในขณะนั้น คือศาสตราจารย์นายแพทย์ ประดิษฐ์ เจริญไทยทวี จึงได้เสนอโครงการจัดตั้งโครงการสถาบันทางการแพทย์และทันตกรรมขึ้นเพื่อตอบสนองการขยายตัวและรองรับงานบริการเพื่อความเป็นเลิศด้านการเรียนการสอนที่มีความเฉพาะทางมากขึ้น โดยในหลักการเบื้องต้นได้พิจารณาให้มีการบริการและการเรียนการสอนที่แตกต่าง หรือต่อเนื่องจากโรงพยาบาลทั้ง ๓ แห่ง ที่อยู่ในสังกัดมหาวิทยาลัยมหิดล
ในวโรกาสที่พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดช เสด็จเถลิงถวัลยราชสมบัติครบ ๕๐ ปี ท่านอธิการบดีในขณะนั้น คือ ศาสตราจารย์นายแพทย์อรรถสิทธิ์ เวชชาชีวะ จึงได้กราบบังคลทูลขอพระราชทานนำชื่อ “กาญจนาภิเษก” มาเป็นชื่ออาคารและได้รับพระราชทานชื่ออาคารนี้ว่า “ศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษก” โดยมีชื่อภาษาอังกฤษดังนี้ “Golden Jubilee Medical Center” หลังจากนั้นได้มีการประชุมพิจารณาโครงงานลักษณะงานที่เหมาะสมอย่างต่อเนื่อง ประกอบกับมีการเปลี่ยนแปลงระบบบริการสาธารณสุขโดยครอบคลุมการรักษาทั่วไป ภายใต้โครงการหลักประกันสุขภาพแห่งชาติฉบับที่ ๙ ด้วยเหตุนี้จึงทำให้เกิดการปรับเปลี่ยนลักษณะหรือแนวทางการให้บริการที่เหมาะสมของศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษกขึ้น
ศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษก จึงได้วางแนวทางการให้บริการ โดยมุ่งเน้นด้านทันตกรรม (Dentistry Center) การป้องกันและสร้างเสริมสุขภาพ (Prevention and Health Promotion Center) การฟื้นฟูสมรรถภาพ (Rehabilitation Center) และการแพทย์แผนเอเชีย (Asian Medical Center) โดยทำหน้าที่ในการให้บริการเฉพาะทางที่เป็นเลิศ เป็นสถานที่ฝึกอบรมสำหรับการศึกษาชั้นสูงสำหรับแพทย์ ทันตแพทย์ พยาบาลและสาขาอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับด้านการแพทย์และสาธารณสุข
โดยในวันที่ ๕ เมษายน ๒๕๔๔ พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวฯ ได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้สมเด็จพระเจ้าลูกเธอเจ้าฟ้าจุฬาภรณ์วลัยลักษณ์อัครราชกุมารี เสด็จแทนพระองค์เพื่อทรงวางศิลาฤกษ์ ศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษก ได้เริ่มเปิดให้บริการอย่างไม่เป็นทางการ เมื่อวันที่ ๒ มีนาคม ๒๕๔๙ และเมื่อวันที่ ๔ มกราคม ๒๕๕๑ พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดช ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จพระราชดำเนินแทนพระองค์ทรงเปิด อาคารศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษก และทรงเปิดโรงพยาบาลทันตกรรมมหาจักรีสิรินธร เพื่อให้บริการทางด้านสุขภาพแก่ประชาชน มุ่งหวังให้ประชาชนมีสุขภาพพลานามัยที่สมบูรณ์ มีการกระจายการบริการทางการแพทย์ สาธารณสุขและทันตกรรม สู่ชุมชนชานเมืองและจังหวัดใกล้เคียง ซึ่งนับได้ว่าศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษกเป็นสถาบันทางการแพทย์อีกแห่งหนึ่งที่สังกัดมหาวิทยาลัยมหิดลแห่งนี้ โดยเมื่อวันที่ ๒ ตุลาคม ๒๕๖๐ ศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษก ได้เข้าสู่ภายใต้การดูแลของคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล มุ่งเน้นการให้บริการสู่ความเป็นเลิศ ด้านการบริการประชาชน สนับสนุนการเรียนการสอนทางการแพทย์ งานวิจัยและบริการวิชาการ มุ่งเน้นการบริหารจัดการที่ดี เพิ่มศักยภาพรองรับผู้ป่วยทั้งในและนอกศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษก ให้ผู้ป่วยได้รับการตรวจวินิจฉัย และเข้ารับการรักษา มีการพัฒนาคุณภาพในทุกด้านอย่างต่อเนื่องและยั่งยืน
