เนื่องจากในอดีตที่ผ่านมาพระสงฆ์ในชนบทของประเทศไทยเวลาอาพาธจะเข้ารับการบำบัดรักษาที่โรงพยาบาลท้องถิ่น ในอำเภอหรือในจังหวัดของตนปะปนและแออัดกับคนไข้ คฤหัสถ์ ซึ่งมีจำนวนมากอยู่แล้วจนเตียงและห้องไม่เพียงพอ อันเป็นภาพที่ไม่เหมาะสม ในกรณีที่เป็นเรื่องสำคัญก็จะเข้าไปรับการบำบัดที่โรงพยาบาลสงฆ์ในกรุงเทพฯ ซึ่งก็มักจะมีปัญหาในเรื่องหาที่พำนักก่อนเข้าโรงพยาบาลรวมถึงปัญหาค่าใช้จ่ายที่จำเป็นต่างๆ เช่น ค่าพาหนะและภัตตาหารตลอดถึงจะต้องหาพระเถระผู้ใหญ่ให้การรับรองเข้าโรงพยาบาล เป็นต้น
ปัญหาเรื้อรังตลอดระยะเวลาที่ผ่านมาก็คือ พระสงฆ์ในภาคตะวันออกเฉียงเหนือ ซึ่งเป็นพระสงฆ์ส่วนใหญ่ในประเทศ ต่างประสบความเดือดร้อนในเรื่องต่าง ๆ ดังกล่าวเป็นอย่างมาก เพราะฉะนั้น พระสงฆ์และประชาชนในภาคตะวันออกเฉียงเหนือจึงต้องการให้มี "โรงพยาบาลสงฆ์" ขึ้น ในภาคตะวันออกเฉียงเหนือ เพื่อขจัดขั้นตอน
ปัญหาต่าง ๆ ในการบำบัดอาพาธของพระสงฆ์ และเพื่อแบ่งเบาภาระของโรงพยาบาลท้องถิ่น ในการบำบัดโรคภัยไข้เจ็บของประชาชนในชนบทด้วย ด้วยเหตุนี้คณะสงฆ์และประชาชนภาคตะวันออกเฉียงเหนือ จึงเห็นควรรณรงค์ประชาชนร่วมกันบริจาคต้นทุนก่อสร้างตามกำลังก่อนที่จะได้รับความสนับสนุนจากรัฐบาล
สมเด็จพระบรมโอรสาธิราชฯ สยามมกุฎราชกุมาร ทรงทราบถึงปัญหาและทรงตระหนักถึงความสำคัญในเรื่องนี้ จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ รับโครงการก่อสร้างโรงพยาบาลนี้ เป็นโครงการเฉลิมพระเกียรติ ในมหามงคลเฉลิมพระชนม์ ๕- พรรษา ในปีพุทธศักราช ๒๕๔๕ พร้อมพระราชทานนามโรงพยาบาลนี้ว่า "โรงพยาบาล ๕0 พรรษา มหาวชิราลงกรณ" และได้เสด็จพระราชตำเนินพร้อมด้วย พระเจ้าหลานเธอ พระองค์เจ้าพัชรกิติยาภา ทรงวางศิลาฤกษ์โรงพยาบาลแห่งนี้ ที่บ้านปลาดุก อำเภอเมือง จังหวัดอุบลราชธานี เมื่อวันที่ ๒๓ พฤษภาคม ๒๕๔๕ เวลา ๑๗.๐๐ น.โดยมี พระธรรมวชิรญาณ (พระพรหมวชิรญาณ) ประธานกรรมการอุปถัมภ์โครงการฯ ฝ่ายบรรพชิต พลเอกชวลิต ยงใจยุทธ ประธานกรรมการอุปถัมภ์โครงการฯ ฝ่ายคฤหัสถ์ นายชัยสิทธิ์ โหตระกิตย์ ผู้ว่าราชการจังหวัดอุบลราชธานี เข้าเฝ้าฯ รับเสด็จ ภายใต้การสนับสนุนของมูลนิธิโรงพยาบาล ๕0 พรรษา มหาวชิราสงกรณ โดยพระซานุญาต สมเด็จพระบรมโอรสาธิราชฯ สยามมกุฎราชกุมาร โดยมีพระพรหมวชิรญาณ เจ้าอาวาสวัดยานนาวา
เป็นประธานมูลนิธีโรงพยาบาล ๕- พรรษา มหาวชิราลงกรณ และมีนางสุขใจ พานิชศักดิ์พัฒนา เป็นเลขาธิการมูลนิธิฯ (ใบอนุญาตจัดตั้งสมาคมหรือองค์กรเลขที่อนุญาตที่ ต.๔๘๑/๒๕๔๕ ลงวันที่ ๔ อันวาคม ๒๕๔๕ และใบสำคัญแสดงการจดทะเบียนจัดตั้งมูลนิธิทะเบียนเลขที่ ๕๘/๒๕๔๕ ลงวันที่ ๒0 ชันวาคม ๒๕๔(๕) โดยมูลนิธิโรงพยาบาล
๕0 พรรษา มหาวชิราลงกรณ มีวัตถุประสงค์
๑.เพื่อสนับสนุนส่งเสริมสุขภาพของพระภิกชุ สามเณร และประชาชน โดยเน้นการรักษาผู้ป่วยทั้งทางร่างกายและจิตใจของ โรงพยาบาล ๕o พรรษา มหาวชิราลงกรณ์
๒.เพื่อเป็นกองทุนสำหรับสนับสนุนการดำเนินงาน กิจกรรมต่าง ๆ และการพัฒนาบุคลากรของโรงพยาบาล ๕o พรรษา มหาวชิราลงกรณ
๓.เพื่อช่วยเหลือผู้ป่วยที่ขาดแคลนและ/หรือยากไร้
๔.เพื่อให้ทุนการศึกษาและวิจัยเกี่ยวกับการแพทย์
๕.ร่วมมือกับองค์กรการกุศลอื่น ๆ เพื่อสาธารณประโยชน์
๖.ไม่ดำเนินการเกี่ยวข้องกับการเมืองแต่ประการใด
ในวันที่ ๒๒ พฤษภาคม ๒๕๔๘ สมเด็จพระญาณสังวร สมเด็จพระสังฆราช สกลมหาสังฆปรินายกได้รับโครงการก่อสร้างโรงพยาบาล ๕- พรรษา มหาวชิราลงกรณไว้ในพระสังฆราชปถัมภ์ และทรงประทานตราสัญลักษณ์ "ญสส" เป็นตราของโรงพยาบาล ๕- พรรษา มหาวชิราลงกรณ และได้ประทานพระบรมสารีริกธาตุ ๗ พระองค์ ให้พระพรหมวชิรญาณ ประธานมูลนิธิฯ และพล.ต.อ ชิดชัย วรรณสถิต รองนายกรัฐมนตรี อัญเชิญมาประดิษฐานที่วิหารพระพุทธนิรโรคันตรายชัยวัฒน์จุตุรทิศพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดชฯ มหาราชทรงพระราชทานพระราชานุญาต ให้มูลนิธิโรงพยาบาล ๕0 พรรษา มหาวชิราลงกรณ ดำเนินการจัดสร้างพระพุทธนิโรคัน-ตรายชัยวัฒน์จตุทิศ หน้าตัก ๓๒ นิ้ว สูง ๖๒ นิ้วจำนวน ๓ องค์และเชิญอักษรพระปรมาภิไธย ภ.ป.ร.ประดิษฐานที่ผ้าทิพย์พระพุทธนิร์โรคันตรายชัยวัฒน์จตุรทิศ (หนังสือสำนักราชเลขาธิการที่ รล *๐๐๓.๓/๒๐๓กส ลงวันที่ ๙ ธันวาคม ๒๕๔๖) เพื่อมาประดิษฐานที่วิหารพระพุทธนิโรคันตรายชัยวัฒน์จตุรทิศ โรงพยาบาล พรรษา มหาวชิราลงกรณ และวัดเฉลิมพระเกียรติ จังหวัดอุบลราชธานี ในวันที่ ๑๖ พฤศจิกายน ๒๕๔๘
เมื่อในวันที่ ๒๖ กรกฎาคม ๒๕๔๘ สำนักปลัดกระทรวงสาธารณสุข ได้รับโครงการก่อสร้างโรงพยาบาล ๕0 พรรษา มหาวชิราลงกรณ จังหวัดอุบลราชธานี เป็นโรงพยาบาลที่อยู่ภายใต้การกำกับของกระทรวงสาธารณสุข ต่อมาในวันที่ ๑๒ เมษายน ๒๕๔๘ มูลนิธิโรงพยาบาล ๕0 พรรษา มหาวชิราลงกรณ ได้มอบโครงการก่อสร้างโรงพยาบาล ๕0 พรรษา มหาวชิราลงกรณ ส่วนที่ ๑ ระยะที่ ๑ ให้กระทรวงสาธารณสุข ซึ่งประกอบด้วยอาคารผู้ป่วยนอก-อุบัติเหตุ ๔ ชั้น อาคารบริการ ๒ ชั้น อาคารพักแพทย์ ๒0 ยูนิต ๖ ชั้น วิหารพระพุทธนิรโรคันตรายชัยวัฒน์จตุรทิศและรั้วคอนกรีตบล็อก รวมมูลค่า ๑๐๔๘,๐๐๗,๓๒๔ บาท (หนึ่งร้อยแปตล้านเจ็ดพันสามร้อยยี่สิบสี่บาทถ้วน) มูลนิธิโรงพยาบาล ๕- พรรษา มหาวชิราลงกรณ ได้ส่ง มอบสิ่งก่อสร้างในโครงการก่อสร้างโรงพยาบาล ๕- พรรษา มหาวชิราลงกรณ ส่วนที่ ๑ ระยะที่ ๒ ให้กระทรวงสาธารณสุข (ตามหนังสือที่ มรพ. ๕o มวก/พ..๓๗/๒๕๕- ลงวันที่ ๕ เมษายน
มูลนิธิโรงพยาบาล ๕- พรรษา มหาวชิราลงกรณ ได้ส่งมอบสิ่งก่อสร้างในโครงการก่อสร้างโรงพยาบาล ๕o พรรษา มหาวชิราลงกรณ ส่วนที่ ๑ ระยะที่ ๒ ให้กระทรวงสาธารณสุข (ตามหนังสือที่ มรพ. ๕o มวก/พ.๐๓๗/๒๕๕- ลงวันที่ ๕ เมษายน ๒๕๕o และหนังสือ ที่ส6.0๒๒๐/๓๒ ลงวันที่ ๒๗ เมษายน ๒๕๕๐)
ซึ่งประกอบด้วย อาคารอเนกประสงค์ ทางเดินเชื่อมระหว่างอาคารระบบประปาภายนอก ระบบไฟฟ้าภายนอก ระบบบำบัดน้ำเสีย ตกแต่งห้องพิเศษและห้องประชุม ศาลาธรรมสถาน และครุภัณฑ์อื่น ๆ รวมมูลค่า ๗อ,๗๕๗,๒๘๑.๖๗ บาท (เจ็ดสิบสองล้านเจ็ดแสนห้าหมื่นเจ็ดพันสองร้อยแปดสิบเอ็ดบาทหกสิบเจ็ดสตางค์)
โรงพยาบาล ๕- พรรษา มหาวชิราลงกรณ เริ่มเปิดบริการดูแลรักษาพยาบาลพระภิกษุสงฆ์ สามเณรและประชาชน ครั้งแรกในวันที่ ๔ ตุลาคม ๒๕๔๘ โดยมีพระพรหมวชิรญาณ เป็นประธานฝ่ายบรรพชิต นายสุธี มากบุญ ผู้ว่าราชการจังหวัดอุบลราชธานี ประธานฝ่ายคฤหัสถ์ นายแพทย์วุฒิไกร มุ่งหมาย นายแพทย์สาธารณสุขจังหวัด อุบลราชธานี นายแพทย์พรเจริญ เจียมบุญครี ผู้อำนวยการโรงพยาบาล ๕- พรรษา มหาวิชราลงกรณ พร้อมเจ้าหน้าที่รุ่นบุกเบิกจำนวน ๖๓ คน แขกผู้มีเกียรติและประชาชนร่วมพิธีเป็นจำนวนมาก
